阿尔茨海默病治疗新策略！Nature：阻断T细胞预防神经退行性变

在阿尔茨海默病和相关的神经退行性疾病中，脑蛋白tau与脑损伤和认知能力下降密切相关。最近一项新的研究发表在Nature，题目为“Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy”。研究表明，T细胞在与tau相关的神经变性中起着关键作用，表明靶向T细胞是预防神经变性和治疗阿尔茨海默病和涉及tau的相关疾病的另一种途径；这一发现为阿尔茨海默病和相关疾病提出了新的治疗策略。

图1 研究成果（图源：Nature）

阿尔茨海默病（Alzheimer Disease，AD）是老年人常见的神经系统变性疾病，是痴呆最常见的病因。病理特征为老年斑、神经元纤维缠结、海马锥体细胞颗粒空泡变性和神经元缺失。临床特征为隐袭起病、进行性智能衰退，多伴有人格改变。一般症状持续进展，病程通常为5～10年。

AD隐匿，主要表现持续进行性的认知功能衰退而无缓解。临床表现包括：认知损害症状、非认知性神经精神症状及社会生活功能减退3个方面。其中，社会生活功能减退是认知损害和非认知性神经精神症状的后果，主要表现为学习能力、工作能力和生活自理能力下降。

以往很多研究针对正在开发的以免疫为重点的AD药物都是针对小胶质细胞的，小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞，如果其在错误的时间或以错误的方式被激活，就会损伤脑组织。

研究人员对tau蛋白导致大脑出现AD损伤的小鼠进行了研究，发现小胶质细胞将强大的细胞杀伤性T细胞吸引到大脑中，并可通过阻断T细胞的进入或激活来避免大部分神经退行性变。

一些作用于T细胞的药物可能会进入AD的临床试验；AD发展分为两个主要阶段：首先，淀粉样蛋白β的斑块开始形成。斑块可以积聚数十年，而不会对大脑健康产生明显影响。但最终tau蛋白也开始聚集，标志着第二阶段的开始。从那时起，疾病迅速恶化：大脑萎缩，神经细胞死亡，神经变性扩散，人们开始思考和记忆困难。

小胶质细胞及其在AD中的作用已得到深入研究。随着淀粉样斑块的形成，细胞变得活跃和功能失调，一旦tau蛋白开始聚集更是如此。小胶质细胞功能障碍会使神经变性恶化并加速疾病的进程。

该论文的第一作者Xiaoying Chen博士想知道其他研究较少的免疫细胞在神经变性中的作用，她分析了经过基因工程改造以模仿人类AD不同方面的小鼠大脑中的免疫细胞，寻找在疾病过程中发生的免疫细胞群变化。

与人类疾病的早期阶段相似，两种小鼠品系会形成广泛的淀粉样蛋白沉积物，但不会发展为脑萎缩。第三种菌株代表后期，在9.5个月大时出现tau蛋白缠结、脑萎缩、神经变性和行为缺陷。第四种小鼠品系不会出现淀粉样斑块、tau蛋白缠结或认知障碍。

研究人员发现tau小鼠大脑中的T细胞比淀粉样蛋白小鼠或对照小鼠的大脑多得多。值得注意的是，T细胞在大脑中退化最严重和小胶质细胞浓度最高的部位最为丰富。在死于AD的人的大脑中，T细胞在tau聚集和神经退行性变的部位也同样丰富。

其他小鼠研究表明，这两种免疫细胞共同创造了一个炎症环境，为神经元损伤做好了准备。小胶质细胞释放分子化合物，将T细胞从血液中吸引到大脑中并激活它们；T细胞释放化合物，将小胶质细胞推向更具促炎性的模式。

消除小胶质细胞或T细胞可以打破两者之间的毒性联系，并显着减少对大脑的损害。例如，当给tau小鼠注射一种抗体来耗尽它们的T细胞时，它们大脑中的炎性小胶质细胞就会减少，神经变性和萎缩也会减少，并且执行任务的能力也会提高。科学家们付出了很多努力来寻找通过影响tau或小胶质细胞来预防神经变性的疗法。这是一次重大突破，可以对AD更好地理解和治疗探索。

责编|乔维钧

校对|文竞择

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参考资料：

[1]Chen X, Firulyova M, Manis M, et al. Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy. Nature. 2023 Mar 8. doi: 10.1038/s41586-023-05788-0. Epub ahead of print. PMID: 36890231.[2]https://www.sciencedaily.com/releases/2023/03/230308112107.htm[3]https://news.medlive.cn/neuro/info-progress/show-156998_100.html
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